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干扰素及其临床应用
侯云德 张丽兰
张利萍 卫学军
中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所
病毒基因工程国家重点实验室
病毒生物技术国家工程研究中心
2007年10月
序
1980年由侯云德编著的“干扰素及其临床应用”一书由江苏人民科技出版社出版以来已经有27年了[1]。重组人干扰素自1986年美国FDA及1989年我国SFDA批准投放市场以来也各有21年和18年了，干扰素的基础和临床研究又已取得了较大进展。目前,干扰素-a的治疗适应症逐年扩大，现已经包括慢性乙、丙、丁型肝炎;非甲、非乙肝炎；HPV
感染；西尼罗河病毒感染,毛细胞性白血病；AIDS相关的Kaposi氏肉瘤；慢性髓细胞性白血病；非Hodgkin氏淋巴瘤和皮肤T-细胞淋巴瘤，肾细胞癌；膀胱癌,卵巢癌,和宫颈癌；基底细胞癌；转移性黑色素瘤；多发性骨髓瘤；多种血管瘤；和转移性小肠类癌瘤；尖锐湿疣和蕈样肉芽肿病（mycosis
fungoides）等。 [2]我国还批准了带状疱疹、疱疹性角膜炎、慢性宫颈炎等，以及干扰素a2b作为预防SARS的技术储备药物。[3]
我国乙型肝炎的感染率和发病仍然居高不下，干扰素将在我国的病毒性传染病预防和控制上继续作出贡献。口服干扰素，PEG化和非PEG化的长效干扰素，III型干扰素（干扰素l）的研究和开发将继续改进和提高干扰素的防治效果。2005年9月出版的”中华实验和临床病毒学杂志”刊登了包括10篇干扰素研究文章的专辑就是反映了当今干扰素研究领域的一个侧面。
近年来国际上在抗病毒和抗癌症的研究领域中，更多地集中在开发先天的免疫调节剂和抗病毒物质。干扰素系统作为一种先天性机体防御系统,日益受到人们的关注；干扰素信号传递途径与Toll受体传递途径的相关性研究使人们对生命体的先天性防御机制有了更进一步的认识。机体的先天性防御机制在不断地进化,病原微生物,特别是病毒感染细胞、抵制机体的先天性防御机制也在不断进化；科学家不断发现,不论是DNA病毒,还是RNA病毒都有促进自己在细胞内繁殖的能力,和克服机体防御反应,包括抗干扰素能力的机制；从而使干扰素的改进和应用获得广阔的前景。
病毒是地球上最丰富和最多样性的病原体。纵观任何生命体的基因组就可证实病毒已经存在很长时间。据估计约有40%的人类基因组是导源于祖先病毒基因组的片段,约1%
的基因组序列是由完整的内源性反转录病毒所组成[4]。病毒对人类基因组的影响是十分明显的.为了对付病毒的侵犯,干扰素系统是人体细胞生存必须要具备的基本系统。目前还没有发现某种细胞能够存在，而缺少干扰素系统的。从机体的先天性防御机制来说，开发和研究干扰素等天然抗病毒和免疫调节物质，具有十分重要的意义。
采用干扰素预防或治疗病毒感染,还要考虑研制拮抗病毒本身编码的抵制干扰素的药物,使之与干扰素联合应用可能是今后的研究方向。
本书各章节均是由工作在第一线的科技工作者编写的，其中第二章“干扰素的诱生和作用机制”特邀请具有深厚科学研究造诣的香港大学李嘉诚医学院金冬雁教授和中山大学中山医学院黎孟枫教授编写。本书可供从事病毒学、免疫学研究人员的借鉴，也可供临床医务工作者的参考。
由于本书涉及基础和临床广泛的领域，难免有不妥之处，欢迎提出宝贵意见。
参考文献:
1．侯云德
干扰素及其临床应用 江苏人民科技出版社，1981
2．美国健康与人类服务部出版的“AIDS
info”
March 13, 2007
http://aidsinfo.nih.gov/DrugsNew/pdfdrug_tech.asp?int_id=34
3. SFDA“关于重组人干扰素a2b喷雾剂应急预防使用的通知”国食药监注[2005]501号
4.Sverdlov,
E.D. (2000).
Retroviruses and primate evolution.
Bioessays 22, 161-171.
侯云德
2007年10月于北京
干扰素及其临床应用
目 录
序
第一章
干扰素概述:定义和分类
参考文献
第二章
干扰素的诱生和作用机制
一、概述
二、Toll样和RIG-I样受体与干扰素的诱生
三、干扰素受体、其他信号转导蛋白及干扰素作用机制
四、病毒对干扰素系统的抑制作用
参考文献
第三章
干扰素-a(interferon
alpha,IIFN-a)
一、概述
二、人干扰素-α的亚型
三、干扰素-a的生物学活性
四、多种干扰素-a亚型的生物学意义和在进化上的关系
参考文献
第四章 干扰素临床应用的制剂及现状
一、干扰素临床应用的种类和剂型
二、干扰素-α临床应用理论基础
三、干扰素-α治疗肿瘤
四、干扰素-a治疗病毒病
五、干扰素-a2b的药代动力学
参考文献
第五章
干扰素治疗肿瘤的疗效
一、
毛细胞性白血病(HCL)
二、慢性骨髓性白血病(CML)
三、黑色素瘤
四、肾癌
五、肺癌
六、消化道癌
七、其他肿瘤
参考文献
第六章 干扰素治疗病毒性肝炎
一、乙型肝炎
二、丙型肝炎
三、D
型肝炎
参考文献
第七章
干扰素治疗人乳头瘤病毒感染
一、慢性宫颈炎
二、生殖器尖锐湿疣（condyloma
acuminata）
参考文献
第八章
干扰素治疗其它病毒病的疗效
一、性疱疹
二、AIDS病
三、带状疱疹
四、SARS
五、
普通感冒等急性上呼吸道病毒感染
六、其它疾病
参考文献
第九章
干扰素-a临床治疗的副反应
参考文献:
第十章
干扰素-b
一、概述:
二、干扰素-b治疗MS
三、干扰素-b治疗HCV
参考文献
第十一章
其它Ｉ型干扰素
一、干扰素-d(interferon
delta,IFN-d)
参考文献
二、干扰素-k
参考文献
三、干扰素w(interferon
omega ,IFN-w
)
参考文献
四、干扰素-t(interferon
tau,IFN-t)
参考文献
五、人干扰素-e（interferon
epsilon,IFN-e）
参考文献
六、IFN-ζ(zeta)/Limitin
参考文献
第十二章
干扰素-γ
一、概述:干扰素-γ属II型干扰素
二、干扰素-g的临床应用:
参考文献
第十三章
III型干扰素(干扰素-l1-3)
参考文献
第十四章
干扰素诱生剂
一、Aldara
（Imiquimod）
参考文献
二、Ampligen
参考文献
三、黄芪
参考文献
四、甘草甜素（Glycyrrhizin）
参考文献
五、其它的免疫调节剂
参考文献
干扰素及其临床应用
第一章
干扰素概述:定义和分类
英国的病毒学家
Alick Isaacs
和瑞士的研究者
Jean Lindenmann,在伦顿的国立医学研究所内研究病毒的干扰现象时发现,用灭活的流感病毒处理的鸡胚绒(毛)尿囊膜培养对随后的活流感病毒的繁殖起干扰作用,作者称这种起干扰作用的物质为“干扰素”（Isaacs
et al 1957）,并获得国际公认。
其实早在1954年，在日本东京大学传染病研究所，有2位日本病毒学家，Yasu-ichi
Nagano
和
Yasuhiko Kojima，在改进天花疫苗时就指出家兔的皮肤或睾丸事先用紫外光灭活的病毒匀浆接种后对随后于同一部位的活病毒感染有抑制作用。作者假说，浆体中存在一种“抑制因子”，是与病毒颗粒分开的。但是，同一浆体也可在小鼠引起抗病毒抗体。直到1958年,将浆体进一步纯化,才证明上述抑制因子是与病毒颗粒分开的。因此日本科学家的工作未得到国际的公认,但是,日本科学家无疑是发现干扰素的先驱者。
根据干扰素（interferons，IFNs）的定义，干扰素是一类至少在同种细胞上具有广谱抗病毒、抗细胞分裂、免疫调节活性和在不同途径上影响细胞的代谢、生长和分化的蛋白质，其活性的发挥需新合成RNA和蛋白质。它是一类重要的细胞素。经过近半个世纪的基础和临床研究，说明它是一种重要的广谱抗病毒、抗肿瘤治疗药物。(图1-1)
  
抗细胞增殖活性:
细胞膜的改变；细胞骨架的改变；刺激细胞分化；调节生长因子的表达；抑制癌基因的表达；逆转恶化细胞的表型；激活p53基因的表达.
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免疫调节活性:
诱导其它细胞素的表达；激活巨噬细胞,NK细胞；上调HLA
I 和II的表达；调节肿瘤相关抗原的表达.
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图1-1
干扰素的生物学活性示意图
（参考Cytokines
& Cells Online Pathfinder Encyclopaedia）
Version 19.4 (April 2007)
迄今所知,
人干扰素存在多个型别:干扰素-a,b,d,g,e,k,l,t,w,ζ(zeta)
/Limitin等型别,它们的主要特点和可能的临床应用见表1-1。
目前看来,IFN-ε,
–κ, -τ,和–ζ,在人类仅一种形式:IFN-k。
目前,研究较多、并用于临床治疗的有a,b,g；其它型别干扰素是否有临床应用价值尚在研究之中。
迄今所知，人、小鼠、牛、马等哺乳动物的干扰素至少有α、β、γ等三个血清抗原型。从不同的干扰素受体来说,人干扰素有I,II和III型（Pestka
et al
2004）。IFN-a,IFN-b称为I型干扰素；IFN-w和IFN-t等也属于I型；IFN-g为II型干扰素。干扰素l1-3为III型干扰素。历史上曾有一种IFN-b2,早已定名为IL-6，不属于干扰素。在历史上曾有白细胞干扰素，成纤维细胞干扰素，免疫干扰素等名称，现也均已不采用。
表1-1
不同型别干扰素的主要特点和其临床应用或可能的临床用途一览表
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干扰素型别
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主要特点 |
临床应用和可能的临床用途 |
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干扰素-a |
属I型干扰素；约有23个变种。较详细研究的有约13种亚型。分子量为19-26
kDa,由156-166个氨基酸组成。
115-151之间为保守序列。基因集中在9p22。受体基因位于21q22.1。
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世界上批准用于治疗病毒病和恶性肿瘤的主要干扰素-a有:干扰素-a1b,a2b,a2a。,治疗约40种适应症。包括我国将干扰素-a2b列为预防SARS的储备药物之一。 |
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干扰素-b |
同属I型干扰素；主要由成纤维细胞所产生,为糖蛋白,166个氨基酸。Cys31/141
之间的二硫键对其生物学活性的发挥是必需的。在
DNA水平上与干扰素a有30
%的同源性。
干扰素a和干扰素-b结合于同一干扰素受体。 |
美国FDA批准治疗多发性硬化。 |
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干扰素-g |
属II型干扰素；由T细胞和NK细胞刺激所产生。二聚体蛋白质有2处糖基位点，143个氨基酸，无二硫键，对酸不稳定。与干扰素a和b无明显的同源性。基因在12q24.1.
受体基因位于6和21对染色体。 |
FDA批准治疗慢性淋巴肉芽肿；我国FDA批准治疗类风湿性关节炎,但是确切疗效尚待进一步研究。 |
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干扰素-w |
属I型干扰素；是人白细胞干扰素的自然成分。又称为干扰素-aII1。与干扰素-a的其它成员高度同源,与之相关的是牛滋养层蛋白质TP-1。
干扰素w结合于与干扰素-a和b同样的细胞受体。 |
研究治疗1型丙型肝炎,疗效尚不确定。国内研究干扰素-w预防SARS,并列为预防SARS的储备药物之一。 |
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干扰素-t |
TP-1属1型干扰素,172个氨基酸与IFN-w相关。反刍动物滋养层在植床以前几天分泌多种形式的IFN-t。
在识别母体和建立孕体上起有重要作用。在周围血淋巴细胞中,
抗HIV的能力比干扰素-a强35倍,
在导源于单核细胞的巨噬细胞中比干扰素-a强100倍。
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可能成为潜在的抗肿瘤药物,而无一般干扰素的毒性作用。
有报道可以预防实验性变态反应性脑脊髓炎；还能预防实验性脑脊髓炎超级抗原的重新激活。
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干扰素-d
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属I型干扰素,猪孕体的滋养外胚叶与干扰素-g共同表达,149
个氨基酸。 |
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干扰素-l(1-3) |
属III型干扰素（Pestka
et al 2004）,包括干扰素-l-1,2和3,也各称为IL-29,IL-28A和IL-28B。基因位于第19对染色体。其受体由2个亚单位组成:CRF2-12(干扰素-lR1)和CRF2-4(IL-10R2)。干扰素-l-1,2和3均通过同一组受体系统进行信号传递。
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因为与I和II型干扰素的受体有所不同,因而可能治疗新的适应症。 |
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干扰素-k
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属I型干扰素；207个氨基酸,N端27个氨基酸是信号肽,与1型干扰素的其它成员有约30%的同源性。与肝素可密切结合。在静止期的树突状细胞和单核细胞可表达干扰素-k
mRNA。与干扰素-a和干扰素-b使用同一受体。 |
皮肤是机体最外围的防御器官,
干扰素-k的基因可在上皮角化细胞组成性表达,可能与其功能密切相关。 |
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人干扰素-e:
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属I
型干扰素。189个氨基酸,N端21个氨基酸为信号肽。3个Cys,位于53,
163
和175。其中有一个Cys是不参与形成二硫键的。基因在9p21.2-21.3,有2个N糖基化位点,
位于74和83位。在许多成人组织中组成性地表达。 |
动脉硬化症
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干扰素-ζ(zeta)/Limitin
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Limitin
是由182个氨基酸组成的蛋白,它与IFN-a,IFN-b,IFN-ω有约30%同源性,是干扰素家族的一个新成员。 |
Limitin具有干扰素的活性而无骨髓抑制活性。
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参考文献:
侯云德:干扰素及其临床应用
江苏人民科技出版社
1981
侯云德:分子病毒学
学苑出版社 1990
Cantell K.:The
Story of Interferon
1997
DANIEL J. J.CARR:Interferon
Methods And Protocols Humana Pr Inc 2005
Isaacs,
A and Lindenmann, J. (1957) "Virus Interference. I.
The interferon" Proc. Roy. Soc. Lond. B Biol. Sci. 147:258-267
Nagano, Y. and Kojima,Y. (1954)
“Pouvoir immunisant du virus vaccinal inactivé par des rayons
ultraviolets” C.R. Seances Soc.
Biol. Fil. 148:1700-1702
Nagano, Y.
and Kojima,Y. (1958) “Inhibition de l'infection
vaccinale par un facteur liquide dans le tissu infecté par le virus
homologue” C.R. Seances Soc.
Biol. Fil. 152:1627-1629
Vilcek, Novel interferons. Nature
Immunology, 2003, Volume 4, pages 8-9
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